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                Cell | 多組學分析技術定義透明細胞腎癌新亞型,助力患者分層治療

                發布時間 :2019/11/11 來源 :測序中國

                腎細胞癌(RCC)是世界常見十大癌癥之一。透明細胞腎癌(ccRCC)是腎細胞癌的主要亞型,約占所有病例的75%,有很高的致死率。為了解驅動ccRCC發生的潛在分子變化,TCGA項目已進行了廣泛的基因組、表觀基因組和轉錄組分析,鑒別了ccRCC的分子學和組織學特征,包括多種腫瘤抑制基因的丟失。雖然有多種靶向藥物獲批,但患者的反應有限,且ccRCC會對常規化療和放療產生抵抗力,因此,ccRCC目前的主要治療方法是手術切除。表明僅根據基因組、表觀基因組和轉錄組譜信息分析或不足以充分了解ccRCC和尋找有效的治療方法。

                近日,來自美國國家癌癥研究所臨床蛋白質組學腫瘤分析聯合會(CPTAC)的研究人員為透明細胞腎細胞癌(ccRCC)開發了多組學方法,該方法結合基因組學、表觀基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學技術,定義了可能有助于患者分層治療的亞型。該研究成果發表在《細胞》上,文章題為“Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma”。

                研究團隊分析了103例未經治療的ccRCC腫瘤樣本以及80個配對的癌旁正常組織樣本,分析確定了四種基于免疫的ccRCC亞型,以及以基因組不穩定為特征的分子亞型,并將基因組改變與影響細胞功能的蛋白質水平變化聯系在一起,包括氧化磷酸化相關的代謝、蛋白質翻譯過程和磷酸信號。

                圖:研究概要圖

                CPTAC團隊使用質譜法鑒定了總共11355種蛋白質和42889種磷酸肽,其中所有樣品中定量了7150種蛋白質和20976種磷酸肽,并將這些數據與全基因組測序、外顯子組測序、總RNA測序和DNA甲基化進行結合分析。通過對這些多組學數據進行分析,研究人員確定了多種可用于指導ccRCC患者治療的基于免疫的亞型。通過觀察腫瘤微環境的細胞組成以及細胞信號傳導和途徑激活情況,研究人員能夠區分具有促血管生成亞型的患者和“免疫侵襲”亞型的患者。

                同時,研究人員分析了蛋白質信號傳導模式,包括EGFR的普遍激活和下游信號傳導級聯(MAPK1)以及細胞周期檢查點調節(WEE1-CDK1)。研究人員認為,這些信號暗示了其他治療靶點,這些靶點在其他癌癥類型中已被廣泛評估,但在ccRCC中的評估很少。同時,他們還鑒定了部分患者的基因組不穩定性,其中可能具有臨床應用的結果值得進一步研究。由于該部分患者的預后較差,有可能從治療后的監測中受益。

                此外,研究團隊還證明了多組學分析的效用。例如,ccRCC代謝相關的蛋白質水平變化無法在轉錄本水平上觀察到。在蛋白質水平上,研究發現糖解的向上調節和相應Krebs周期、電子傳輸鏈的向下調節與Warburg效應相關。Warburg效應是指癌細胞傾向于選擇糖酵解而不是氧化磷酸化進行代謝,即使在有氧氣的條件下也是如此。

                在mRNA水平上,該研究未觀察到與電子傳輸鏈有關的Krebs循環成分和蛋白質的下調。研究人員認為:“該發現意義重大,近期的大規模ccRCC研究集中利用mRNA表達數據描述ccRCC代謝變化,并評估轉錄組特征,以對更具侵略性的疾病進行分層。”

                亮點
                表征了103例ccRCC患者的蛋白組;
                描述了導致染色體3p丟失的染色體易位事件;
                腫瘤特異性蛋白質組/磷原蛋白細胞變化未通過mRNA分析顯示;
                基于免疫,由mRNA、蛋白酶和磷蛋白酶定義了ccRCC亞型。

                這項發表在Cell的最新研究結果報告了ccRCC的大規模蛋白質組和基因組等多組學信息,分析了在基因組和轉錄組水平上未完全捕獲的其他分子機制,并定義了ccRCC患者分層所需的蛋白質組、磷酸化蛋白質組學和免疫標簽的分子機制。全面的基因組、表觀基因組、轉錄組學、蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學檢測方法對腫瘤和正常組織的整合,為深入研究ccRCC腫瘤發生提供了寶貴的信息。同時,該研究也為基于ccRCC病理學的合理治療選擇提供了證據,有助于開發更好的治療方法。

                • 參考資料:
                • Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.007
                • Multi-Omic Kidney Cancer Analysis Identifies Subtypes for Stratifying Patients

                聲明:本文版權歸原作者所有,轉載文章僅為傳播更多腫瘤診療相關信息,如來源信息標記有誤或轉載存疑,請第一時間聯系我們修改或刪除,謝謝!

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